Esercizi da portare all’esame

A) Domande a scelta multipla

 1. Quale delle seguenti affermazioni non risponde ai criteri della buona ricerca clinica?

·      Uno studio è scientificamente rilevante se contribuisce ad accrescere le conoscenze su un dato problema

·      E’ il risultato a rendere uno studio scientificamente rilevante

·         Non è etico uno studio che sia scientificamente poco rilevante

·      Uno studio metodologicamente scorretto non è accettabile sul piano etico

·      Uno studio metodologicamente corretto non è necessariamente accettabile sul piano etico

2. Gli studi di fase 3…

·      sono sempre sperimentali

·      non prevedono necessariamente un gruppo di controllo

·      forniscono dati preliminari di efficacia del trattamento

·      richiedono generalmente il coinvolgimento di poche decine di soggetti

·      saggiano sempre una domanda di superiorità

·      Uno studio metodologicamente corretto non è necessariamente accettabile sul piano etico

 3. Quale delle seguenti affermazioni è falsa?

L’uso del placebo nel gruppo di controllo è giustificato …

·      quando non esistono alternative terapeutiche

·      quando il trattamento sperimentale è studiato in aggiunta al trattamento standard

·      quando si vuole garantire la comparabilità nella valutazione di un endpoint soggettivo

·      quando si vuole valutare l’effetto farmacologico proprio del trattamento sperimentale

·      quando non è richiesto il consenso dell’ammalato

 4. Gli studi sperimentali differiscono dagli osservazionali principalmente per:

·      presenza di un protocollo di studio

·      modalità di assegnazione del trattamento

·      numerosità dello studio

·      modalità di valutazione dell’effetto

·      tipologia di soggetti studiati

 5. L’obiettivo principale della randomizzazione è …

·      Evitare che medico e paziente sappiano a quale gruppo è assegnato il paziente

·      Evitare che il ricercatore possa selezionare in modo differenziale i soggetti da inserire nei gruppi da confrontare

·      Evitare che i pazienti sappiano a quale gruppo sono assegnati

·      Evitare che i medici sappiano a quale gruppo sono assegnati i pazienti

·      Evitare che siano inseriti nello studio pazienti non eleggibili

 6. Quale delle seguenti affermazioni relative alla randomizzazione è falsa?

·      Le modalità di randomizzazione vanno sempre riportate nel protocollo

·      Le modalità di randomizzazione vanno sempre riportate con i risultati pubblicati

·      Al momento della verifica dei criteri di inclusione di un paziente nello studio, il ricercatore non deve sapere a quale trattamento il malato verrà assegnato

·      La randomizzazione può essere stratificata per fattori prognostici noti

·      La correttezza della randomizzazione dipende dalla numerosità

 7. Quale delle seguenti affermazioni relative agli studi cross-over è vera?

·      Richiedono generalmente una numerosità simile a quella degli studi con gruppi paralleli

·      L’ordine di somministrazione dei trattamenti non interferisce con la misura dell’effetto

·      E’ sempre opportuno distanziare tra loro i trattamenti somministrati in sequenza

·      Sono da preferirsi nel trattamento delle malattie infettive acute

·      Studiano principalmente l’effetto dei trattamenti sulla mortalità

8. Quale delle seguenti affermazioni relative ai soggetti da inserire nello studio è falsa?

·      I criteri di inclusione ed esclusione vanno sempre indicati nel protocollo

·      I criteri di inclusione ed esclusione vanno sempre riportati con i risultati pubblicati

·      I soggetti minori sono eleggibili solo per studi su trattamenti pediatrici

·      I malati che hanno controindicazioni per uno dei trattamenti confrontati sono comunque eleggibili per gli altri trattamenti

·      La popolazione oggetto di studio è una parte della popolazione obiettivo

 9. Il principale obiettivo dei criteri di esclusione è:

·      permettere di raggiungere la numerosità campionaria necessaria;

·      proteggere categorie di pazienti deboli

·      definire trattamenti diversi da quelli studiati

·      aumentare la rappresentatività del campione

·      definire meglio la patologia oggetto di studio

 10. L’endpoint primario di uno studio è quello …

·      più rilevante per l’obiettivo dello studio

·      che può essere rilevato più facilmente

·      che si manifesta prima nel decorso della malattia

·      che si manifesta più frequentemente

·      che richiede la numerosità minore

 11. Quale delle seguenti affermazioni relative all’uso di un endpoint intermedio come surrogato è corretta?

·      Ad un effetto clinicamente rilevante corrisponde sempre un effetto sull’endpoint surrogato

·      Ad un effetto sull’endpoint surrogato corrisponde sempre una variazione clinicamente rilevante

·      l’uso dell’endpoint surrogato aumenta l’efficienza dello studio

·      l’endpoint surrogato non deve essere necessariamente associato all’endpoint clinico maggiore

·      l’endpoint surrogato è quello più rilevante per l’obiettivo dello studio

 12.  (Individuare la risposta errata) Un endpoint composto …

·      è statisticamente più efficiente

·      combina insieme endpoint clinicamente omogenei

·      richiede una numerosità minore

·      richiede che l’efficacia sia dimostrata per tutti i suoi componenti

·      è sostanzialmente determinato dagli esiti più frequenti

 13. (Individuare la risposta errata) La numerosità dello studio aumenta quando ...

·      aumenta l’entità dell’effetto da riconoscere

·      aumenta la precisione richiesta dei risultati

·      a parità di eventi, la durata dello studio è minore

·      si fanno più analisi intermedie nel corso dello studio

·      i criteri di in/esclusione sono più generali

 14. (Individuare la risposta errata) Per calcolare la numerosità dello studio è necessario definire:

·      l’effetto accettabile del trattamento

·      gli endpoint secondari dello studio

·      la frequenza degli eventi attesa nel gruppo di controllo

·      la durata ragionevole dello studio

·      il numero dei malati eleggibili per lo studio

 15. L’analisi ITT

·      include tutti i malati randomizzati in base al trattamento assegnato

·      include tutti i malati randomizzati in base al trattamento effettivamente assunto

·      esclude i malati che non hanno seguito correttamente il protocollo

·      esclude i malati che hanno avuto effetti collaterali

·      esclude i malati che non hanno completato i cicli di terapia previsti

 16. L’analisi per protocol

·      include tutti i malati randomizzati in base al trattamento assegnato

·      esclude i malati che non hanno completato i cicli di terapia previsti

·      è da preferire negli studi di superiorità

·      preserva la comparabilità dei gruppi confrontati

·      è l’analisi primaria secondo una strategia pragmatica

 17. (Individuare la risposta sbagliata) In uno studio clinico si è osservato il 40% di progressioni nel gruppo di controllo e il 30% nel gruppo sperimentale.

·      Il rischio di andare incontro a progressione nei soggetti trattati è ridotto del 25% rispetto ai controlli

·      Nei soggetti trattati l’odds ratio di progressione rispetto ai controlli è uguale a 0,75

·      E’ necessario trattare 10 soggetti con il nuovo farmaco, invece che con il controllo, per prevenire la progressione in uno di essi

·      La riduzione assoluta del rischio nei trattati rispetto ai controlli è pari al 10%

·      Il trattamento aumenta del 17% circa la probabilità di non andare incontro a progressione

 18. Se il valore di ‘p’ è uguale a 0,08:

1.        la probabilità che i trattamenti siano diversi è uguale a 0,08

2.        la probabilità che i trattamenti siano diversi è uguale a 0,92

3.        la probabilità che l’effetto osservato sia sbagliato è uguale a 0,08

4.        la probabilità che l’effetto osservato sia casuale se i trattamenti hanno la stessa efficacia è uguale a 0,08

5.        la probabilità che l’effetto osservato sia casuale se i trattamenti hanno diversa efficacia è uguale a 0,08

 19. Se il test statistico che utilizziamo per valutare l’effetto risulta ‘significativo’, al livello del 5%, allora:

·      i trattamenti confrontati sono certamente diversi

·      la probabilità che i trattamenti siano diversi è bassa

·      l’effetto osservato è poco plausibile per caso

·      l’effetto del trattamento è clinicamente rilevante

·      i trattamenti differiscono più del 5%

 20. Se il test statistico che utilizziamo per valutare l’effetto risulta ‘non significativo’, al livello del 5%, allora:

·      la probabilità che i trattamenti siano diversi è alta (>0,05)

·      la probabilità che i trattamenti siano diversi è bassa (<0,05)

·      lo studio ci fornisce prove sufficienti per concludere che i trattamenti confrontati sono uguali

·      lo studio non ci fornisce prove sufficienti per confutare l’ipotesi che i trattamenti siano simili

·      lo studio non permette di trarre alcuna conclusione

 21. L’intervallo di confidenza al 99% dell’effetto indica:

·      l’intervallo tra i valori minimo e massimo osservato nel gruppo dei trattati

·      l’intervallo che comprende il vero valore dell’effetto con una probabilità del 99%

·      l’intervallo che comprende il 99% degli effetti osservati

·      l’intervallo dei valori accettabili al 99% per definire il trattamento sperimentale come migliore in uno studio di superiorità

·      l’intervallo dei valori accettabili al 99% per definire il trattamento sperimentale come non inferiore in uno studio di non inferiorità

 22. Il trattamento sperimentale riduce l’incidenza assoluta di complicanze del 2,2% (I.C. 95% 0,8-3,6). Questo significa che:

·      si devono trattare 22 pazienti col nuovo trattamento per avere una complicanza in meno

·      su 100 pazienti trattati con il nuovo trattamento circa 2 vanno incontro a complicanze

·      l’efficacia del trattamento sperimentale è con ogni probabilità almeno uguale al 2,2%

·      l’effetto del trattamento sperimentale è statisticamente significativo al livello del 5%

·      l’effetto del trattamento sperimentale è clinicamente irrilevante

23. Il trattamento sperimentale riduce l’incidenza assoluta di complicanze del 2% (I.C. 95% 1-3). Questo significa che:

·      se la minima differenza clinicamente rilevante (m.d.c.r.) è uguale a 1%, allora l’effetto osservato è clinicamente rilevante

·      se la m.d.c.r. è uguale a 1%, allora l’effetto osservato non è clinicamente rilevante

·      se la m.d.c.r. è uguale a 1%, allora l’effetto osservato è di dubbia rilevanza clinica

·      se la m.d.c.r. è uguale a 2%, allora l’effetto osservato è clinicamente rilevante

·      se la m.d.c.r. è uguale a 2%, allora l’effetto osservato non è clinicamente rilevante

24. In uni studio di non inferiorità il trattamento sperimentale aumenta l’incidenza assoluta di complicanze del 2% (I.C. 95% 1-3). Questo significa che:

·      se la massima differenza clinicamente accettabile (MDCA) è uguale a 1%, allora è dimostrata l’inferiorità del trattamento sperimentale rispetto al controllo

·      se la MDCA è uguale a 1%, allora è dimostrata la non inferiorità del trattamento sperimentale

·      se la MDCA è uguale a 1%, allora la non inferiorità del trattamento sperimentale è dubbia

·      se la MDCA è uguale a 2%, allora è dimostrata l’inferiorità del trattamento sperimentale

·      se la MDCA è uguale a 2%, allora è dimostrata la non inferiorità del trattamento sperimentale

B)  Domande del tipo vero/falso

 1. Nel 30% dei pazienti con dolore addominale che afferiscono ad un centro di pronto soccorso, viene diagnosticata un’appendicite acuta; il 70% di questi ultimi ha una temperatura maggiore di 37,5 °C che è presente invece solo nel 40% dei pazienti senza appendicite.

·      La sensibilità della febbre (>37,5 °C) come segno di appendicite

è 21/49                                     V       F

·      La specificità della febbre (>37,5 °C) come segno di appendicite

è  42/70                                V       F

·      Il valore predittivo della febbre (>37,5 °C) come segno di appendicite

è 21/30                     V       F

·      Il valore predittivo della febbre (>37,5 °C) come segno di appendicite

può essere differente in un’altra popolazione                       V       F

·      La specificità della febbre (>37,5 °C) come segno di appendicite

dipende dalla prevalenza dell’appendicite nella popolazione su cui

viene valutata                             V       F

2. E’ stato identificato un nuovo test di laboratorio per la diagnosi di cancro del retto:

·      Una sensibilità di 85% implica che il 15% dei pazienti con cancro

del retto sarà negativo al test                       V       F

·      Una specificità di 95% implica che il 5% dei pazienti negativi al test

ha in realtà il cancro del retto                        V       F

·      Un valore predittivo positivo di 75% implica che il 25% dei pazienti

con test positivo non ha il cancro del retto        V       F

·      La sensibilità del test dipende dalla prevalenza del cancro del retto

nella popolazione su cui il test è applicato               V       F

·      Il valore predittivo del test dipende dalla prevalenza del cancro del

retto nella popolazione in cui il test viene utilizzato    V      F

3. Viene valutata l’accuratezza di tre test (A, B, C) per la diagnosi di cancro della mammella nelle donne in premenopausa. Le sensibilità dei tre test sono rispettivamente uguali a 90% (A), 85% (B), 80% (C); le specificità sono rispettivamente uguali a 100% (A), 90% (B), 95% (C). I tre test hanno lo stesso costo e nessuno ha effetti collaterali. Quindi:

·      in queste circostanze il test A è sempre preferibile a B               V       F

·      in queste circostanze il test B è sempre preferibile a C         V       F

·      il test B riconosce una proporzione di casi maggiore di C        V       F

·      non vi sono falsi positivi con il test A                 V       F

·      il valore predittivo di B dipende dalla prevalenza del cancro della mammella nella popolazione in cui viene utilizzato          V       F

C) Esercizi

1. Uno studio clinico randomizzato si propone di valutare l’efficacia di un nuovo trattamento rispetto al trattamento standard nel ridurre la percentuale di complicanze postoperatorie.

Quanti malati è necessario studiare per riconoscere una riduzione assoluta di incidenza di complicanze del 4%, con un livello di significatività di 0,05 e una potenza del 90%? Dall’esperienza precedente sappiamo che l’incidenza di complicanze nel braccio di controllo è del 17%.

Commenta l’esercizio.

Alla fine dello studio, con un numero di soggetti uguale a quello calcolato in precedenza, si è osservato il 15% di recidive nel braccio di controllo e il 10% nel braccio sperimentale. Come analizzi e interpreti questi risultati?

2. Si sta eseguendo uno screening per il cancro colo-rettale con la ricerca del sangue occulto nelle feci (copremia) nei soggetti con età superiore a 50 anni. Si hanno le seguenti informazioni:

·      la probabilità che una di queste persone abbia il cancro colo-rettale è dello 0,3%;

·      se uno ha il cancro colo-rettale,\c’è una probabilità del 50% che abbia una copremia positiva;

·      se non ha il cancro colo-rettale, c’è una probabilità del 3% che abbia comunque una copremia positiva.

Se una di queste persone ha una copremia positiva, quanto è probabile che abbia effettivamente il cancro colo-rettale?

3. Un chirurgo del Michigan consigliava la mastectomia profilattica (cioè l’asportazione del seno in donne sane) nelle donne con più di 30 anni di età, ad alto rischio di contrarre il cancro della mammella. Questa affermazione si basava sul seguente ragionamento (da Gigerenzer 2002):

“Il 57% delle donne (su tutta la popolazione) appartiene a un gruppo con un alto rischio di contrarre il cancro della mammella, tanto che il 92% di tutti i casi della malattia riguardano proprio questo gruppo. Inoltre, nell’insieme della popolazione (ad alto e basso rischio) una donna su 13 contrae il cancro al seno fra i 40 e i 59 anni. Se ne conclude che, nel gruppo ad alto rischio, fra i 40 e i 59 anni, si ammala di cancro al seno una donna ogni 2 o 3”.

Ammesso che questi dati siano giusti (in realtà, una stima migliore nelle donne fra 40 e 59 anni è 1/36), il ragionamento è corretto?

4. La tabella seguente riporta i valori di creatinina chinasi sierica osservati in soggetti con sospetto infarto del miocardio.

Analizza il significato diagnostico della cretinina chinasi nell’infarto del miocardio con tutti gli strumenti che abbiamo studiato.

5. In uno studio clinico per valutare l’efficacia della terapia con 6-mercaptopurina (6-MP) nei bambini con leucemia linfoblastica acuta, 42 malati vennero randomizzati a ricevere 6-MP oppure placebo. Di seguito vengono riportati, in settimane, i tempi intercorrenti fra la randomizzazione e la comparsa di recidiva della malattia per i 42 soggetti, separatamente per trattamento :

 Placebo (n = 21): 1, 1, 2, 2, 3, 4, 4, 5, 5, 8, 8, 8, 8, 11, 11, 12, 12, 15, 17, 22, 23

 6-MP (n = 21): 6, 6, 6, 6*, 7, 9*, 10, 10*, 11*, 13, 16, 17*, 19*, 20*, 22, 23, 25*, 32*, 32*, 34*, 35*

L’asterisco indica le osservazione censurate

Analizzare i dati per entrambi i trattamenti con tutti gli strumenti di misura della prognosi che abbiamo studiato.  Commentare i risultati.

Il confronto delle curve di sopravvivenza con un test chiamato log-rank dà un valore di p<0.0001. Cosa significa?