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METABOLISMO
DEL GLICOGENO E SUA REGOLAZIONE
La
regolazione del metabolismo del glic. segue 2
vie. La prima, immediata, è di tipo
allosterico. I due enzimi responsabili del
metabolismo sono regolati in base alle
concentrazioni di diverse molecole del
metabolismo del glucosio.
·
Glicogeno
fosforilasi
attiva: [Glc 6-P] [AMP]
[ATP]
[Ca2+] *(vedi:
Glicogenolisi)
·
 Glicogeno
sintetasi attiva:
[ATP];
[Glc 6-P];
Bisogna
tener presente che gli enzimi hanno azione
contraria, per cui, se 1 è attivo, l’altro
è inattivo e viceversa.
Il
secondo tipo di regolazione è quella
covalente determinata dalla formazione di
legami covalenti sugli enzimi. La
fosforilazione (e la defosforilazione)
determinano l’attivazione di 1 enzima e l’inattivazione
dell’altro. In dettaglio, la glic.fosfrilasi è attiva se fosforilata (glic. fosforilasi a) e inattiva se defosforilata (glic.fosforilasi
b). Al contrario, la glic.sintetasi
è attiva se defosforilata (glic.sintasi
a) e inattiva se fosforilata (glic.sintasi
b). La fosforilazione avviene a carico di
residui di Ser. Questi due enzimi, regolati in
maniera covalente, sono definiti interconvertibili.
La
regolazione covalente è di origine ormonale.
 L’adrenalina e il glucagone
sono ormoni iperglicemizzanti, ovvero tendono a mobilitare il Glc dalle
cellule epatiche e renali. L’adrenalina è
secreta dalla midollare del surrene,
mentre il glucagone è secreto dalle cellule
A delle isole pancreatiche.
Questi ormoni raggiungono le cellule bersaglio
e il cambiamento tridimensionale indotto al
recettoe determina l’attivazione della proteina G. La subunità alpha delle proteine G attiva
l’enzima adenilato
ciclasi, situato sul lato interno
della membrana cellulare, che trasforma AMP in cAMP.
4 molecole di cAMP attivano
la Proteina Chinasi
(C2R2 + 4cAMP
C2 + R2-cAMP4).
Questo attiva
la Fosforilasi Chinasi
che fosforila
la Glic.Fosforilasi
b in Glic.Fosforilasi
a. Parallelamente
la Glic.sintasi
a è fosforilata a Glic.sintasi b inattiva. Il Glucagone, oltre a questi
effetti, mediante la proteina
kinasi cAMP dipendente, inattiva
la PFK
2
(diminuendo [Fru 2,6BP]) e attivando Fru
2,6 Difosfatasi (aumentando [Fru 6P]).
Si ha, così, inibizione della Glicolisi e
attivazione della Gluconeogenesi. Il
Glucagone, inoltre,
inibisce
la Piruvato
Kinasi.
La
Proteina Chinasi
cAMP
dipendente,
tra i suoi substrati, fosforila ed attiva
anche
la Proteina
inibitrice della Fosforilasi Fosfatasi.
Quando il segnale ormonale scompare, si ha
defosforilazione della Proteina
inibitrice della Fosforilasi Fosfatasi mediante
defosforilazione ed inattivazione. Così
la Fosforilasi
Fosfatasi
, di nuovo attiva, può andare a defosforilare
tutti i siti con P, attivando
la Glicogeno Sintasi
a. cAMP, infine, è riportato a AMP
mediante l’enzima fosfodiesterasi.
 Se
a tessuto epatico omogeneizzato si aggiunge
Glc, si può valutare come si ha inattivazione
delle Glic.fosforilasi ed attivazione delle
Glic.Sintasi. X l’insulina
vedi pag 330 del Ganong (FISIO)
fosforilasi
sintetasi
Attività
Enzimatica
aggiunta
di Glc
tempo
GLICOGENOLISI
La
glicogenolisi è regolata da due enzimi.
L’enzima iniziale è
la Fosforilasi
Chinasi.
Questi attiva
la Glic.Fosforilasi.
la Fosf.kinasi è un enzima con 16 subunità:
a4b4g4d4. La subunità d è la calmodulina
che lega 4Ca2+. Sono necessari 8 Pi
per far funzionare
la Fosforilasi
kinasi. Questa, però, tende molto più
facilmente alla forma attiva se CAM è legata al
Ca2+, ma solo inizialmente, quando pH>6,8.
Quando la contrazione muscolare produce lattato,
il ruolo del Ca2+ diminuisce per l’acidità
del pH e scatta l’attivazione ormonale, che
tende ad attivare
la Glicogeno
fosforilasi. Questa ha 2 subunità con 2 siti di
legame per il Glicogeno. Il glicogeno che sarà
demolito è legato alla superficie concava. Nel
sito catalitico è presente una molecola di Piridossal Fosfato, legato a Lys. Sulla superficie esterna ci
sono siti di legame per ATP e AMP. La presenza
di ATP tende
a
conservare la forma tesa, ovvero non
attiva. Se aumenta la concentrazione di AMP, si tende alla forma rilasciata,
ovvero quella attiva.
La
Glicogeno
fosforilasi fsi lega alle estremità non
riducenti del Glicogeno. Rompe i legami alpha1-4
con meccanismo fosforolitico (con aggiunta di
Pi). Questo enzima è specifico solo per i
legami alpha1-4, fino a 4 momomeri prima di una
ramificazione. Per scindere la destrina limite entra in
gioco l’enzima deramificante, che si comporta come una Glc
4-4 Transferasi. Questo scinde 3
monomeri di una ramificazione e li lega ad
un’altra estremità non riducente ove potrà
continuare a lavorare la gli.fosforilasi. L’ultimo monomero è scisso e forma Glc libero, senza Pi. In
questo caso l’enzima ramificante agisce come amilo 1-6 Glicosidasi. Di
tutti i monomeri liberati quelli fosfatati sono
Glc 1-P e sono trasformati a Glc 6-P mediante
l’enzima fosfoglucomutasi.
Nel fegato e nei remi è anche presente
la Glucosio
Fosfatasi
che ne permette la mobilitazione. Nei muscoli
no!
GLICOGENOSINTESI
La
regolazione della Glic.Sintasi avviene
inversamente alla Glic.Fosforilasi, esistendo anch’essa nella forma attiva ed
inattiva, presentando regolazione allosterica e
covalente.
La Glic.Sintasi
a deve essere legata a 2 Pi per essere
inattivata.
Il
Glc che entra nelle cellule epatiche e renali è
fosfatato a Glc 6-P dall’enzima esokinasi;
Glc 6-P è trasformato a Glc 1-P dalla fosfoglucomutasi. Glc1-P è traformato in UDP-Glc (urdina difosfato
glucoso) mediante l’enzima Glc
1-P fosfato uridiltrasferasi.
 UTP
+ Glc1-P
UDP-Glc + Ppi. Questa
reazione procede sempre verso dx perché nel
citosol il gruppo Pirofosfato è trasformato in
Ortofosfato.
La
Glic.Sintetasi
lega
Glc di UDP-Glc alle estremità non riducenti del
Glicogeno con legame alpha1-4. Parallelamente
UDP+ATP
UTP + ADP, quindi si ha spesa di ATP.
La
Glic.sintasi
non è
in grado di formare legami alpha1-6, quindi è
necessari l’aiuto di un enzima
ramificante che leghi i vari monomeri,
ma almeno 4 monomeri dopo una ramificazione già
esistente. Questo enzima svolge la funzione di Glicosil
4-6 Transferasi.
Esiste
nelle cellule neonate una proteina, detta Glucogenina,
che è 1 enzima che ha la capacità di
autoglicosidarsi a residui di Tyr. Quando il
nucleo glicogenico è consistente, si stacca,
permettendo il lavoro degli altri due enzimi.
CICLO
FUTILE
·
glicogenosintesi:
Glc
1-P +
UTP– UDP-Glc + PPi
PPi
+ H2O – Pi
UDP-Glc
+ Glicogeno(n) – Glicogeno (n+1) + UDP
UDP
+ ATP – UTP + ADP
·
bilancio
energetico della glicogenosintesi:
Glicogeno
(n) + Glc1-P + ATP + H2O –
Glicogeno (n+1) + Pi + ADP
·
glicogenolisi:
Glicogeno(n+1)
+ Pi – Glicogeno (n) + Glc 1-P
Se
avvenissero contemporaneamente si avrebbe solo 1
spesa di energia
·
somma
e bilancio energetico:
ATP
+ H2O – ADP + Pi
Questo
corrisponderebbe ad un ciclo futile, ed è per
questo che gli enzimi di regolazione rispondono
in maniera differente allo stesso stimolo.
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